納濾膜在抗生素提取中的應(yīng)用研究進(jìn)展
2014-05-15 19:21:48
admin
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1、前言
由于膜分離過(guò)程中，物質(zhì)不發(fā)生相變（個(gè)別膜過(guò)程除外），分離效果好，操作簡(jiǎn)單，可在常溫下避免熱破壞，使得膜分離技術(shù)在化工、電子、冶金、紡織、輕工、石油和醫(yī)藥等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用，發(fā)揮著節(jié)能、環(huán)保和清潔等作用，在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中占有重要的戰(zhàn)略地位。
納濾（Nanofiltration，簡(jiǎn)稱NF）膜及其相關(guān)過(guò)程的出現(xiàn)大大地促進(jìn)了膜技術(shù)在液體分離領(lǐng)域的應(yīng)用。早期的具有納濾性質(zhì)的膜名稱并不統(tǒng)一，70年代以色列Desalination Engineering公司將介于反滲透與超濾之間的膜分離稱為“雜化過(guò)濾（Hybrifiltration）”。美國(guó)Film-Tech公司根據(jù)相應(yīng)膜的截留分子量膜孔徑尺寸大約為一至幾個(gè)納米的特征，把這種膜技術(shù)稱之為納濾。
如今在世界上各大膜公司大多已涉足納濾膜的生產(chǎn)，但是取名各不相同。根據(jù)膜所表現(xiàn)的性質(zhì)，被稱作疏松型RO、部分低壓反滲透、超滲透（u1tro-osmosis）以及荷電RO／UF的都應(yīng)歸類于納濾范疇。
2、納濾膜在抗生素提取中的應(yīng)用
納濾分離過(guò)程無(wú)任何化學(xué)反應(yīng)，無(wú)需加熱，無(wú)相轉(zhuǎn)變，不破壞生物活性，適用于相對(duì)分子質(zhì)量1000以下的物質(zhì)。絕大部分藥物的相對(duì)分子質(zhì)量都在這個(gè)范圍內(nèi)，且納濾技術(shù)節(jié)能，環(huán)境友好，因而越來(lái)越多的被用到制藥工業(yè)的各種分離、精制和濃縮過(guò)程中。
抗生素的相對(duì)分子質(zhì)量大都在300～1200范圍內(nèi)。其生產(chǎn)過(guò)程為先將發(fā)酵液澄清、用選擇性溶劑萃取，再通過(guò)減壓蒸餾得到。納濾膜技術(shù)可以從兩個(gè)方面改進(jìn)抗生素的濃縮和純化工藝：
(1)用NF膜濃縮未經(jīng)萃取的抗生素發(fā)酵濾液，除去水和無(wú)機(jī)鹽，然后再萃取。這樣可以大幅度地提高設(shè)備的生產(chǎn)能力，并大大減少萃取劑的用量。
(2)用溶劑萃取抗生素后，用耐溶劑納濾膜濃縮萃取液，透過(guò)的萃取劑可循環(huán)使用。NF膜已成功地應(yīng)用于紅霉素、金霉素、萬(wàn)古霉素和青霉素等多種抗生素的濃縮和純化過(guò)程。VBl2由發(fā)酵得到，傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，產(chǎn)率低。
納濾膜可應(yīng)用于如下過(guò)程：用微濾替代傳統(tǒng)的過(guò)濾，經(jīng)微濾的發(fā)酵清液用NF膜可濃縮10倍以上，從而大大減少了萃取劑用量，并提高了設(shè)備的生產(chǎn)能力。粗產(chǎn)品純化過(guò)程中所使用的溶劑，也可以用NF膜處理回收使用。
2.1、納濾膜在提取6-氨基青霉烷酸（6-APA）中的應(yīng)用
6-APA是一種重要的醫(yī)藥半合成原料，一般是用青霉素G鉀鹽在青霉素酰化酶作用下裂解而制得。經(jīng)過(guò)溶媒轉(zhuǎn)相萃取后，母液中仍有0.3～0.4%的6-APA，如不回收，則意味著有10%的產(chǎn)品將殘留在母液中無(wú)法回收而損失。但由于6-APA受熱極易分解，且母液中含有一定量的有機(jī)溶劑（例如2%的CH2C12），用普通的溶劑萃取法回收處理困難很大。
針對(duì)上述情況，近年來(lái)利用耐溶劑的納濾膜濃縮6-APA裂解液的研究工作越來(lái)越多。
吳耀華選用英國(guó)PCI公司的AFC30型耐溶劑管式納濾膜濃縮6-APA裂解液，該膜截留相對(duì)分子質(zhì)量約200。操作條件：溫度6～12℃，進(jìn)液壓力5MPa，流量為38L／min。中試結(jié)果表明，膜對(duì)6-APA的平均截留率在99%以上，而透析損失率小于1%，濃縮效果是比較理想的。
葛文越使用凱能公司提供的SelROTM耐溶媒卷式納濾膜成功實(shí)現(xiàn)了6-APA的母液回收，總收率達(dá)55%，結(jié)晶中6-APA含量大于95%。凱能公司生產(chǎn)的NF-10145卷式膜濃縮抗生素6-APA的發(fā)酵液可將含0.37%的6-APA的發(fā)酵液濃縮到5%，該膜對(duì)6-APA的截留率達(dá)95%，回收率約90%，同時(shí)將鹽分等雜質(zhì)除去。
2.2、納濾膜在提取螺旋霉素中的應(yīng)用
螺旋霉素（SPM）是一種常用的抗生素藥物，目前，SPM都是經(jīng)好氣培養(yǎng)、去除發(fā)酵液中固體、調(diào)整過(guò)濾液的pH值后，再經(jīng)有機(jī)溶媒萃取工藝制成。該工藝存在有機(jī)溶劑耗量大、SPM得率低、排放的大量廢液嚴(yán)重污染環(huán)境等問(wèn)題。因此，應(yīng)用先進(jìn)的膜分離技術(shù)代替或部分代替溶媒萃取發(fā)酵液中SPM，提高效益，減輕廢物排放量，已成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。由于是3種相對(duì)分子質(zhì)量分別為830、884、898的SPM構(gòu)成的混合物，故采用NF膜會(huì)獲得很好的分離效果。
蔡邦肖選用自制的聚酰胺型NF膜對(duì)SPM發(fā)酵液進(jìn)行濃縮研究，采用全循環(huán)操作方式。結(jié)果表明，在進(jìn)料流量55L/h、操作壓力1.5MPa條件下，采用納濾膜濃縮SPM，發(fā)酵液中的螺旋霉素幾乎全部被截留，膜的滲透通量可高達(dá)30L/h，滲透液的吸光率幾乎為零，大大提高了濃縮倍數(shù)，得率高，滲透通量高。但由于發(fā)酵液中含有較高濃度的低相對(duì)分子質(zhì)量蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽等，這些物質(zhì)對(duì)膜表面會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的污染是導(dǎo)致納濾滲透通量降低的主要原因。由此可見(jiàn)，SPM發(fā)酵液預(yù)處理過(guò)程設(shè)計(jì)微濾膜后的超濾膜工藝中，去除大分子，然后離心分離去除溶解的固形物包括大部分無(wú)機(jī)鹽是十分必要的。而在納濾過(guò)程，設(shè)計(jì)高的料液流量、提高膜面流速以及開發(fā)清洗技術(shù)，這對(duì)于保持SPM發(fā)酵液濃縮過(guò)程膜的滲透通量水平、提高濃縮倍數(shù)是至關(guān)重要的。
2.3、耐溶媒納濾膜在鹽酸林可霉素母液回收中的應(yīng)用
鹽酸林可霉素精制時(shí)，通常采用丙酮結(jié)晶工藝，結(jié)晶后的丙酮母液效價(jià)在2000U／ml左右，含鹽酸林可霉素6%，對(duì)于這部分鹽酸林可霉素的回收一般采用低溫自然沉降法，回收率大約在1～2%，剩余部分留在回收丙酮后的殘?jiān)信诺袅?。很多制藥廠試圖用反滲透膜和一般的納濾膜來(lái)濃縮回收鹽酸林可霉素，但未獲成功，原因是鹽酸林可霉素丙酮母液中含有大量的丙酮，一般的反滲透膜及納濾膜無(wú)法抵受有機(jī)溶劑的侵蝕。而Hydrochem公司提供的SeLROTM耐溶媒納濾膜由于其超乎尋常的溶劑穩(wěn)定性使得母液回收獲得成功，總收率可達(dá)80%以上，結(jié)晶出的鹽酸林可霉素符合CP2000的要求，因此用耐有機(jī)溶媒的納濾膜從母液中回收鹽酸林可霉素是一個(gè)切實(shí)可行的方法。
2.4、納濾膜在提取其他抗生素中的應(yīng)用
另外，NF膜還成功地應(yīng)用于紅霉素、金霉素、萬(wàn)古霉素等多種抗生素的濃縮和純化過(guò)程。以上抗生素納濾膜法濃縮、純化的工藝大體相同，待濃縮的發(fā)酵母液加入料罐中，料液經(jīng)過(guò)濾、加高壓壓入膜組件，濃縮液循環(huán)回料罐中，經(jīng)一定時(shí)間循環(huán)，直至達(dá)到規(guī)定的濃縮倍數(shù)。
潔霉素在生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量高濃度、高色度、氣味重的有機(jī)廢水，生化需氧量極高，水質(zhì)、水量、pH值和溫度波動(dòng)較大，且廢水中殘留的潔霉素對(duì)微生物有抑制作用。因此用傳統(tǒng)的生化法進(jìn)行處理時(shí)效果較差，難以達(dá)到預(yù)期的目的。采用納濾工藝對(duì)潔霉素廢水進(jìn)行濃縮和回收，可減少后續(xù)單元處理中潔霉素對(duì)微生物的抑制作用，降低后續(xù)單元處理負(fù)荷和處理費(fèi)用，為此種廢水的達(dá)標(biāo)排放創(chuàng)造條件，同時(shí)也能增加企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。
泰樂(lè)星（tylosin）是由弗氏鏈霉素產(chǎn)生的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，原有工藝脫色液用薄膜真空濃縮，現(xiàn)用耐溶媒納濾膜代替，解決了溶解度不合格的問(wèn)題。孫玫等使用SeLROTM耐溶媒卷式納濾膜管膜對(duì)料液進(jìn)行處理，成品質(zhì)量合格率由原生產(chǎn)工藝的50%上升至98%，收率由89%提高到94%。
張偉等用NP型復(fù)合納濾膜及其組件對(duì)相對(duì)分子質(zhì)量為800～1000的抗生素進(jìn)行濃縮，抗生素的初始濃度為12000IU／mL，經(jīng)濃縮后，溶液體積減小到原料液濃度的1／10，濃度達(dá)到110000IU／mL。在整個(gè)濃縮過(guò)程中，膜對(duì)抗生素的截留率在99%以上，抗生素?fù)p失不大于1%，證明NP型復(fù)合納濾膜可廣泛用于制藥行業(yè)中多種抗生素的濃縮與純化，滿足節(jié)能、低污染的新型提取工藝的要求。
zhang Wei等利用自制的PVA納濾膜進(jìn)行了分離抗生素的研究，在實(shí)驗(yàn)室以及工業(yè)化中試中的結(jié)果都表明，這種膜對(duì)相對(duì)分子質(zhì)量在200～l200范圍內(nèi)的抗生素都有很好的分離效果，截留率可達(dá)99%。
3、結(jié)語(yǔ)
由此可見(jiàn)，由于納濾膜具有敏銳的截留能力、高的分離效率，相對(duì)分子質(zhì)量截留區(qū)恰好介于超濾膜和反滲透膜之間，因而對(duì)低分子抗生素類產(chǎn)品的濃縮、分離純化有獨(dú)到之處。若采用耐溶劑、耐酸堿的納濾膜，則更具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景，環(huán)境效益和經(jīng)濟(jì)效益兼收。